CAR-T细胞疗法是白血病治疗领域的重要突破，但临床上依然有过半的患者治疗后复发。3月10日，珠江医院血液内科主任李玉华教授团队联合中国科学院过程工程研究所魏炜研究员/马光辉院士团队、中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队，在国际顶级期刊《Cell》发表最新研究成果，为破解CAR-T细胞治疗长期面临的复发、耐药等临床难题提供了全新解决思路——用创新的“分子双面胶”技术助力CAR-T细胞更彻底更高效地捕获并消灭白血病细胞。

临床痛点：超过50%患者接受CAR T细胞疗法后仍复发

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法被誉为白血病治疗领域的重要突破，但临床数据显示，仍有超过50%的患者在接受治疗后复发。专家表示，其主要原因之一是白血病抗原在治疗压力下表达降低，进而产生免疫逃逸。传统解决方案需要通过基因工程对CAR结构进行重新设计或更换靶点，研发周期长、成本高、流程复杂。如何在不增加治疗复杂性的前提下，提高CAR-T细胞对低抗原密度白血病细胞的识别效率，成为该领域亟待解决的核心问题。

创新突破：发现“双面胶”式细胞连接子

据介绍，此次研究最关键是发现、识别了白血病细胞与CART细胞的共性靶点。研究团队通过对144例白血病患者的骨髓样本及同源外周血来源CAR-T细胞样本进行系统分析，首次发现：白血病细胞和用来治疗它的“CAR-T细胞”（一种经过改造的免疫细胞）表面都带有一种相同的蛋白质标志物——CD71，这就像两种细胞表面拥有相同的“把手”。这个发现意味着，可以设计一种特殊的分子结构，像一片“双面胶”，一面粘住白血病细胞，另一面粘住CAR-T细胞，让CAR-T细胞更容易锚定并消灭白血病细胞。

在这个发现的基础上，作为“分子双面胶”的 FACE技术平台也很快被开发出来。基于CD71这一共性靶点，研究团队利用铁蛋白的天然特性，创制出铁蛋白团簇细胞连接子（FACE）技术。这项技术显著增强了免疫突触的形成，提高了CAR-T细胞对低抗原密度白血病细胞的识别敏感性。在实验室中，研究团队观察到了这项技术对治疗效果的优化：在PDX小鼠（一种体内携带人类白血病细胞的“替身”试验小鼠）模型中，仅需传统CAR T细胞1/5的剂量即可达到同等疗效，同时也有效减少了细胞因子释放综合征等不良反应风险。

疗效验证：突破传统CAR-T治疗局限

研究过程中，多种难治性白血病模型中的实验结果都显示，运用新技术仅需传统CAR-T细胞1/5的治疗剂量即可达到同等疗效；同时，在白血病细胞抗原密度降至正常值10%以下时，传统CAR-T细胞基本失效，而FACE-CAR-T细胞仍能实现100%的生存率；哪怕是面对病情非常严重（肿瘤负荷高达40%）且癌细胞表面标记物极难捕捉的白血病小鼠，这种新疗法依然能发挥强大的治疗效果。而对于那些抗原阴性、善于伪装而逃过传统治疗的漏网之鱼，新技术同样能进行精准追击清除，从而预防疾病复发。

研究团队还进一步开发了载药型细胞连接子（FACED）技术，利用铁蛋白的笼型结构装载多种临床常用化疗药物（如三氧化二砷、长春新碱等），实现CAR-T细胞治疗与化疗的协同增效，精准递送药物至白血病细胞，增强杀伤效果，更有效应对抗原逃逸现象。

展望：未来有望为难治性白血病提供安全高效新选择

李玉华表示，这项新技术更安全、更方便、也更通用，很有希望从实验室走向真正的临床应用。具体来说，它的流程简易，就像给CAR-T细胞“贴标签”，在细胞制备好后，只要和这种“分子双面胶”一起孵育就能完成改造，不需要改变现有的生产流程。它使用的原料也很安全，是人体本来就有的铁蛋白和一种生物相容性很好的交联剂，就像给细胞穿上了一件“天然无害的外套”，不用担心排异或毒性问题。在通用性方面，这种“双面胶”很有潜力成为现成的“万能配件”，不管CAR-T细胞针对的是哪种癌细胞，都能直接套用，大大扩展了适用范围。

据悉，该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院关键核心技术攻坚先导专项、国家重点研发计划等项目的支持。此次的突破性成果基于仿生纳米技术与细胞免疫治疗的深度交叉，为CAR-T细胞实体瘤治疗及其他免疫细胞疗法提供了创新解决方案和新思路。李玉华表示，随着后续临床验证的推进，FACE/FACED技术有望为难治性白血病患者带来更安全、高效的治疗选择。

文/广州日报新花城记者：周洁莹 通讯员：马彦、伍晓丹

广州日报新花城编辑：李津