广东乳腺癌医生团队再次带来好消息！激素受体阳性以及人类表皮生长因子受体2阳性的患者有望免除化疗！

近日，中山大学孙逸仙纪念医院汪颖、赵健丽、丁林潇潇团队联合多家研究机构共同开展的一项研究成果显示，吡咯替尼联合氟维司群为HR+/HER2+转移性乳腺癌患者提供了一种安全有效的新治疗选择，可为曲妥珠单抗耐药患者、无法耐受化疗的患者群体尤其是脑转移患者带来获益。

这项题为“吡咯替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌：一项多中心、单臂II期临床研究”的结果已获《MedComm》(影响因子10.57)发表。研究共纳入46名HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌并且在接受曲妥珠单抗治疗后出现病情进展的患者。这类患者虽然肿瘤增殖较慢，但采用传统化疗的疗效不佳，以往在曲妥珠单抗治疗失败后，治疗选择变得尤为有限。

该研究除了为上述耐药乳腺癌患者提供治疗新选择外，还发现ZNF217基因突变与较好的治疗响应相关，从而为进一步探索精准治疗提供了重要参考。

该研究的通讯作者为汪颖、袁中玉，赵健丽、余运芳、任炜、丁林潇潇作为共同第一作者。

吡咯替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌：一项多中心、单臂II期临床研究发表于《MedComm》

“火力点交叉”！吡咯替尼联合方案堵住肿瘤细胞躲避“后门”

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中约20%的患者为HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性，而伴随激素受体阳性（HR+）的HER2阳性患者占这一人群的50%左右[2]。据该研究的通讯作者、中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科汪颖教授介绍，这类患者对传统化疗的敏感性较差[3]，“以往尤其在曲妥珠单抗治疗失败后，治疗选择变得尤为有限。

如何为这些患者提供新的选择？在抗癌治疗的“战场”上，研究者们把目光投向了新的“武器组合”。

早期研究表明，仅针对HER2的治疗，反而可能会激活HR，这是因为HR和HER2信号通路之间存在复杂的相互作用和交叉“对话”，可能为肿瘤细胞“躲避”HER2疗法的打击提供了一道“后门”，从而导致耐药[4, 5]。如果能够利用不同药物协同形成的“火力点交叉”效应堵住这道“后门”，那么肿瘤细胞束手就擒的可能性将大大提高。

靶向HER2是克服雌激素受体（ER）耐药性的关键策略。吡咯替尼是一种不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够靶向HER家族多个受体，包括表皮生长因子受体（EGFR）、HER2和HER4[6]。根据PHILA和PHEDRA三期临床研究的结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，已在我国获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的初始治疗和新辅助治疗。[2, 7]

氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂，它被证明比第三代芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑）具有更优异的疗效，并与抗HER2药物显示出协同作用[8, 9]。

“吡咯替尼与氟维司群联合治疗的新方案，能否成为治疗这类耐药患者的‘奇兵’？能否帮助以往因体弱无法耐受传统化疗的患者在‘绕开’化疗的同时继续抗癌？”汪颖表示，目前，关于吡咯替尼与氟维司群联合治疗HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌的临床评估数据仍然有限,因此，研究团队对这一新方案的疗效和安全性进行了严谨的评估。

双管齐下，乳腺癌治疗新突破

这项多中心、单臂II期临床试验（NCT04034589）共纳入了46名HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌并且在接受曲妥珠单抗治疗后出现病情进展的患者。入组患者给予吡咯替尼(400mg 口服，每天一次)联合氟维司群(500mg 肌肉注射，第1周期的第1天和第15天，随后每月周期第1天)治疗，每28天为一个治疗周期。每12周进行肿瘤评估。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存率（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

研究表明，吡咯替尼联合氟维司群在HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌患者中表现出显著的疗效与良好的安全性，尤其对曲妥珠单抗耐药患者具有明显生存优势。曲妥珠单抗继发耐药的患者，中位OS优于对曲妥珠单抗敏感的未发生耐药的患者。研究还发现新的生物标志物ZNF217基因突变，具有该生物标志的患者有望取得更好的疗效。

“目前的研究成果意味着曲妥珠单抗耐药患者、无法耐受化疗的患者群体尤其是脑转移患者有了新的生机，但研究还需要更深入的探索。”汪颖教授表示，目前三期临床研究即将启动，有助于获得更多循证证据。

汪颖教授

中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科主任医师，医学博士，硕士生导师

乳腺内科  副主任

广东实力中青年医生、羊城好医生

中国老年保健协会乳腺癌专委会常委

中国临床肿瘤学会CSCO青委

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科分会主委

主持国家自然科学基金3项

主持逸仙临床研究5010项目

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、eLife等期刊发表SCI文章

文/任珊珊

【科研知多D】

以下为“吡咯替尼联合氟维司群治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌：一项多中心、单臂II期临床研究”的详细数据：

1、患者基线：

中位随访时间为32个月，入组患者中位年龄为55岁，43%有内脏转移，13%有脑转移，在符合条件的患者中，29名（63%）和23名（50%）患者分别在辅助治疗或一线治疗中接受了曲妥珠单抗。此外，21名患者（46%）表现出曲妥珠单抗的原发性耐药，而25名患者（54%）则表现为继发性耐药。

表1.患者基线特征

2、临床疗效

在中位随访32.0个月后，中位PFS为18.2个月（95% CI：11.9–31.1个月），1年PFS率为61.3%（95% CI：48.4–77.7%）。此外，接受吡咯替尼联合氟维司群作为一线治疗的患者中位PFS为19.5个月（95% CI：10.6–NA），而伴有脑转移的患者中位PFS为18.4个月（95% CI：16.7–NA）（图1）。次要终点ORR为32.5%（表2）。总人群的中位OS尚未达到，3年OS率为75.2%（95% CI：62.8–90.2%）。

对于曲妥珠单抗继发耐药的患者，中位OS为32.0个月，显示其OS优于曲妥珠单抗敏感患者（见图2-C，HR：0.06 [95% CI：0.01–0.49]；p < 0.001）。既往接受辅助内分泌治疗的患者，显示其OS长于未接受辅助内分泌治疗的患者（见图2-D，HR：0.17 [95% CI：0.04–0.81]；p = 0.012）。

图1.临床疗效-PFS

表2.临床疗效-ORR

图2临床疗效-OS

3、安全性

43.5%的患者出现了3级或以上的不良事件。未有患者因不良反应而中止治疗或需要减量。腹泻（26.1%。）是最常见的3级或以上的不良事件。未观察到4级不良事件或与治疗相关的死亡病例。

4、生物标志物探索

与应答患者相比，无应答患者的肿瘤突变负荷（TMB）较高（p = 0.002）。此外，研究发现ZNF217基因突变与疗效显著相关（应答组10例中有6例[60%]，无应答组16例中有1例[6%]；p = 0.011）。

参考文献：

[1] ZHAO J, YU Y, REN W, et al. Combined pyrotinib and fulvestrant for hormone receptor‐positive and HER2‐positive metastatic breast cancer: A multicenter, single‐arm, phase II trial [J]. MedComm, 2025, 6(1): e70031.

[2] MA F, YAN M, LI W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial [J]. bmj, 2023, 383.

[3] HOWLADER N, ALTEKRUSE S F, LI C I, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status [J]. Journal of the National Cancer Institute, 2014, 106(5): dju055.

[4] GIULIANO M, HU H, WANG Y-C, et al. Upregulation of ER signaling as an adaptive mechanism of cell survival in HER2-positive breast tumors treated with anti-HER2 therapy [J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(17): 3995-4003.

[5] WANG Y, MORRISON G, GILLIHAN R, et al. a, Hilsenbeck SG, Phillips G, Chamness GC, Rimawi MF, Osborne CK, Schiff R. Different mechanisms for resistance to trastuzumab versus lapatinib in HER2‑positive breast cancers–role of estrogen receptor and HER2 reactivation [J]. Breast Cancer Res, 2011, 13.

[6] LI X, YANG C, WAN H, et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017, 110: 51-61.

[7] WU J, JIANG Z, LIU Z, et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial [J]. BMC medicine, 2022, 20(1): 498.

[8] MAYER E L, REN Y, WAGLE N, et al. PACE: A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor and Aromatase Inhibitor for Hormone Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor–Negative Metastatic Breast Cancer [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(17): 2050-60.

[9] TOLANEY S M, GOEL S, NADAL J, et al. Overall Survival and Exploratory Biomarker Analyses of Abemaciclib plus Trastuzumab with or without Fulvestrant versus Trastuzumab plus Chemotherapy in HR+, HER2+ Metastatic Breast Cancer Patients [J]. Clinical Cancer Research, 2024, 30(1): 39-49.

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