刚刚过去的中秋节假期，中山大学肿瘤防治中心（简称“中肿”）团队频传好消息。由该院徐瑞华教授团队主导的佐妥昔单抗全球多中心III期临床研究获国际权威期刊发表，为HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗提供新的选择。

在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中肿多项重磅成果发布，其中由中肿张力教授、赵洪云教授团队报告的新型B7H3靶向抗体药物偶联物（ADC），在用于晚期实体瘤患者的首次人体Ⅰ期研究中取得令人振奋的成果。

晚期胃癌患者有了新的靶向治疗方案

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，但HER2阴性的晚期胃癌患者长期以来缺乏有效的靶向药物。CLDN18.2是一种细胞紧密连接蛋白，在HER2阴性胃癌中接近40%的患者高表达CLDN18.2，佐妥昔单抗是靶向CLDN18.2的单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性胃癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。

2024年9月16日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）发表了题为“佐妥昔单抗（Zolbetuximab）治疗胃或胃食管结合部腺癌”的通讯文章，汇总了2项全球多中心III期临床研究（SPOTLIGHT和GLOW研究）的最终生存结果和安全性，中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授是GLOW研究的全球首席科学家（Leading PI），也是本文的通讯作者。该汇总分析显示，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期和总生存期，将为这部分晚期胃癌患者一线治疗提供新的选择。

SPOTLIGHT和GLOW研究都是全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，患者随机接受佐妥昔单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，其中SPOTLIGHT研究中的化疗方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化疗方案是CAPOX。主要研究终点为无进展生存期（PFS），关键次要研究终点是总生存期（OS），其他次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

新方案显著延长无进展生存期

 汇总研究结果显示，与安慰剂+化疗相比，佐妥昔单抗+化疗显著延长了无进展生存期，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为9.2个月和8.2个月，疾病进展风险降低了29%（HR=0.71；95% CI, 0.61-0.83），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了OS，治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为16.4个月和13.7个月，死亡风险降低了23%（HR=0.77；95% CI，0.67-0.89），2年生存率治疗组是对照的2倍。接受佐妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良事件是恶心和呕吐，此次汇总分析未观察到新的安全信号。

 SPOTLIGHT和GLOW研究的汇总分析显示，佐妥昔单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，且未观察到新的安全性信号，给出了更强的循证医学证据。其中GLOW研究是由徐瑞华教授主导的国际多中心III期临床研究，覆盖了中国、美国、欧洲、日本等多个国家和地区的160多个研究中心，中国以外的研究中心占75%，体现了研究的国际性和普适性。

 GLOW研究的系列成果先后于2023年3月的ASCO 全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）和2023年6月的ASCO年会由徐瑞华教授进行了口头报告。这两项研究的汇总分析将改变全球晚期胃癌的治疗格局，为CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者提供新的治疗标准。基于这两项关键III期临床研究中展现出的积极疗效，佐妥昔单抗联合化疗方案已经获得日本监管机构的批准，用于治疗CLDN18.2阳性、不可手术切除或晚期的胃癌患者，该方案也已在我国、美国及欧洲等申报上市。

热门靶点B7H3创新抗体偶联药物首次人体临床试验

在9月13-17日于西班牙巴塞罗那召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头发起的《YL201，一种新型B7H3靶向抗体药物偶联物（ADC），用于晚期实体瘤患者：来自首次人体Ⅰ期研究的结果》研究初步结果，在新兴疗法（developmental therapeutics）优选口头报告（proffered paper）专场上进行了展示，获得全球学术界的瞩目。

广州日报新花城记者获悉，抗体偶联药物（ADC）作为当前医药研发领域的热点，凭借其独特的机制和显著的疗效，被誉为“魔术子弹”。这类药物通过将抗体与药物分子偶联，可以改善传统化疗药物无差别杀伤的弊端，定点清除肿瘤细胞的同时，显著减少了对正常组织的损伤，实现精准化疗，为癌症治疗带来了新的希望。

B7H3是B7家族的一个成员，也是肿瘤免疫治疗的靶点。研究显示，在黑色素瘤，肺鳞癌，食管鳞癌，小细胞肺癌，肺腺癌，头颈鳞癌等肿瘤上，B7H3高表达的占比达到了80%以上。以此为靶点的ADC药物不仅会发挥杀伤肿瘤的作用，还兼具抗体免疫治疗作用机制，因此是一个非常有潜力的靶点，备受瞩目。国内外已经开展的研究，包括DS7300、MHB088C以及HS-20093，此前均已展示出不错的疗效。在今年ASCO年会和刚刚结束的WCLC会议上，亦有小样本的I期研究的结果汇报。

此次，张力、赵洪云团队报告了靶向B7H3的新型ADC药物——YL201的大样本I期临床试验结果。该药物在结构上采用了创新的TMALIN可裂解连接子设计，载体是I型拓扑异构酶抑制剂，DAR值达到了8。DAR值即药物/抗体比率，即一个抗体所携带载药数量的平均值。DAR值是平衡疗效和安全性的关键指标，决定了可以输送到肿瘤的“有效载荷”，直接影响ADC药物的安全性和有效性。

多线治疗失败后 ADC药物或能带来转机

在一项纳入312例患者的大型I期临床试验中，YL-201在多种多线治疗失败后的实体瘤治疗中取得了令人瞩目的疗效。该研究涉及广泛期小细胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小细胞肺癌（腺癌29例、鳞癌14例和淋巴上皮瘤样癌25例）以及食管鳞癌37例。值得注意的是，60%的患者此前已接受过至少2线的治疗。

研究结果显示，截至2024年08月09日，中位随访时间为5.4个月。所有患者的整体有效率达到45%，疾病控制率（DCR）高达84%，且有46%的患者仍在继续接受治疗。

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家张力教授表示，考虑到B7H3作为免疫相关靶点，研究团队对于可能引发的免疫不良反应保持高度关注。“欣慰的是，本研究中免疫性间质性肺炎的发生率较低，不足1%，进一步证实了YL201在安全性方面的可控性。”张力表示，YL201在本次I期临床研究中为实体瘤患者后线治疗带来了令人鼓舞的疗效改善，且具有可控的安全性和耐受性。

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任赵洪云教授介绍，I期试验的重点主要聚焦于后线治疗的患者群体。YL201首次人体临床试验是在中肿I期研究病房开展的，作为国内首个肿瘤专科I期临床试验病房，该机构成立数十年来已完成200余项新药临床试验。基于YL201当前研究所取得的积极成果，研究者和申办方已经开始准备后续的III期临床试验，并将特别聚焦于小细胞肺癌和鼻咽癌的二线治疗，甚至有望探索一线治疗的可能性，为初治患者提供新的治疗选择。

文/广州日报新花城记者：任珊珊 通讯员：文朝阳、陈鋆、赵现廷

广州日报新花城编辑：梁超仪