晚期肿瘤有发病率高、恶性程度高、死亡率高的特点，且晚期恶性肿瘤耐药后用药选择有限，患者常常面临着“无药可用”的困境。近日，一种国内原研创新药物的出现，有望改变这种局面。

7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤（The Lancet Oncology）》上发表了国内原研“双特异性抗体偶联药物”（以下简称“双抗ADC药物”）治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。

中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队

广州日报新花城记者从医院获悉，作为全球首个同时针对肿瘤细胞膜蛋白EGFR和HER3的国内原研双抗ADC药物，该药物在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出很不错的疗效。张力指出，在多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌上，该药体现了出色的抗肿瘤活性，肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物中最高的。同时，该药物具有良好的安全性、耐受性，为多线治疗后的晚期肿瘤患者提供了治疗新选择，这意味着开启了全球双抗ADC药物治疗肿瘤新时代。

张力教授

双抗ADC药物突破现有晚期肿瘤标准治疗困境

晚期肿瘤的标准治疗包含化疗、靶向治疗和免疫治疗，但是这些治疗方式目前面临着困境。“化疗会无差别攻击正常细胞，出现多方面的毒性，降低患者生活质量；靶向治疗虽然疗效好，但患者容易耐药，出现耐药后患者后续的选择有限；免疫治疗的单药有效率仅20%，联合治疗后副作用会增加。”赵洪云说。

赵洪云教授

近几年，ADC药物越来越多地进入人们的视野中，单克隆抗体+连接子+载体毒素的组合可以实现低毒高效的精准治疗目的，有不少单抗ADC药物分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤种中获批适应证。但是，目前尚无任何针对两个靶点的双抗ADC报道。

张力介绍，这一国内原研双抗ADC药物突破了单抗瓶颈，同时靶向两个肿瘤中高表达的膜蛋白EGFR和HER3，可以使载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现疗效的提升。

针对多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌治疗疗效喜人

“I期临床研究是从动物到人体的跨越，这是一个很困难的过程，要首先保证安全性，其次是有效性。好比我们研制了一架新型的飞机，在试飞的时候，我们要争取发挥出飞机的最佳性能，但最主要的是不能让飞机‘摔跤’，才能保证试飞员的安全。”张力说。

2021年，张力、赵洪云带领团队启动了该项目的多中心I期临床研究，评估这一双抗ADC药物在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。

从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

“新药I期临床研究是创新药研发至关重要的第一步，我们一开始没有太多的数据，要从很低的剂量开始慢慢摸索。”赵洪云说。团队耗时2年，摸索了9种不同的剂量、3种不同的给药间隔，最终得出最适合的剂量以及用法。

截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解（PR）。结果显示，该双抗ADC药物尤其在EGFR突变非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌和鼻咽癌中的疗效喜人。

在安全性方面，该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）。52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。

此外，研究团队通过不断改良和优化治疗剂量，实现毒性均可耐受，治疗相关的毒性在支持治疗中得到缓解。

该药物的更多III期临床研究正在进行中

根据本研究结果，推荐每3周为周期、在第1天和第8天注射2.5mg/kg的剂量作为中国患者的2期推荐剂量（R2PD）。目前该双抗ADC药物在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期临床研究也正在进行中，在未来能造福更多的肿瘤患者。

据悉，这是全球首次报道的双特异性ADC药物的I期临床研究结果，在此基础上，该药物也成为全球首个开展III期临床研究的双抗ADC药物，开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤新时代，对新药研发具有里程碑式的意义。张力介绍，该研究的首次中期分析报道被纳入美国肿瘤年会ASCO大会口头报告，在欧洲肿瘤大会ESMO上，研究更新的部分结果同样获得口头报告展示的邀请。在今年2月，本研究投稿《柳叶刀肿瘤》的同时，研究中的国产原研双抗ADC药物也完成了海外授权。

张力教授研究团队参加ASCO大会

文/广州日报新花城：徐依励 通讯员：文朝阳、赵现廷、陈鋆

图/广州日报新花城：徐依励 通讯员：文朝阳、赵现廷、陈鋆

广州日报新花城编辑：伍仞