困扰全球医学界的“百年谜题”被中国科学家揭开！北京时间7月3日23时，全球顶尖科学期刊《自然》杂志（Nature）刊登中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队主导的科研成果NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance。研究首次确认了一种DNA修复蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，并创新性地提出了通过靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修饰或调控乳酸代谢通路，以逆转化疗耐药的全新方案。

（研究成果刊发在Nature）

这是全球肿瘤疾病研究的一项重大突破性成果，不仅揭示了肿瘤细胞如何抵抗化疗产生耐药性，还筛选出能阻断肿瘤细胞耐药性的靶向药物，为肿瘤免疫治疗、肿瘤放疗、肿瘤复发等问题研究开辟了新视角，将造福数以千万计的肿瘤耐药患者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9

丨敢啃“硬骨头”，研究如何阻断肿瘤细胞的耐药机制

肿瘤放化疗是治疗癌症的重要手段。在肿瘤放化疗治疗过程中，药物不断攻击肿瘤细胞，导致肿瘤细胞DNA双链发生断裂。DNA彻底断裂后，肿瘤细胞就会死亡。

但肿瘤细胞非常狡猾。它在受到化疗药物的攻击时，不会乖乖死亡，而是迅速升级防御系统，修复断裂的DNA。经过屡次交手后，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性逐渐下降，也就是医生常说的“产生了耐药性”。一旦肿瘤细胞产生耐药性，就像穿上了“复活甲”，化疗药物虽有心杀贼却也无力回天。因此，肿瘤细胞的这种应变能力，使本就顽固的癌症变得更难对付。

如何为化疗耐药患者寻回生机？何裕隆、张常华教授团队通过大量实验发现，在DNA修复和化疗耐药中“乳酸”起着关键作用，相当于肿瘤细胞的“复活甲”，于是对其进一步研究，最终首次筛选出一种能够有效阻断这种耐药机制的靶向药物。

肿瘤的耐药机制一经阻断，化疗药物便能发挥作用，防止肿瘤细胞死灰复燃。这就是此项研究的核心意义。

丨临床痛点，点燃科研引擎

平常我们在剧烈运动后，身体部位会酸痛，是因为正常细胞在无氧代谢下产生了乳酸。肿瘤细胞与正常细胞不同，它们无论在有氧还是无氧情况下，都通过糖酵解途径代谢，并产生大量乳酸。

这就是肿瘤在代谢过程中的“瓦氏效应”（Warburg效应）。它最早由Otto Warburg于1923年提出，但百余年来科学家们对于一个问题百思不得其解：如此聪明的肿瘤细胞，为什么会采用高消耗低产能的供能方式？

何裕隆、张常华教授团队通过长期的临床研究，发现与化疗敏感患者相比，化疗耐药患者的肿瘤组织中乳酸水平显著上升。2019年，一篇发表在《自然》上的论文吸引了团队成员陈恒星博士的注意。那篇论文揭示了乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。

“既然乳酸是具有调节生理病理过程的代谢分子，那么，肿瘤细胞产生大量乳酸到底做什么？”陈恒星博士大胆猜测，“乳酸可能在肿瘤存活中发挥一定的作用。”在不久后的讨论会上，当陈恒星博士将文献和想法提出来时，何裕隆、张常华教授立即组织严谨论证，并邀请中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究所的专家对研究进行指导。

丨耗时四年，跋涉无人之境

2020年，在广东省消化系统肿瘤重点实验室、深圳市重点学科平台，国家重点研发计划、国家自然科学基金，中国博士后科学基金，深圳市可持续发展项目、深圳市“三名工程”等基金支持下，联合团队正式启动相关研究。

在之后的4年里，何裕隆、张常华教授团队聚焦乳酸这个“冷门”研究对象，对其相关的三大关键问题展开研究：“乳酸是否以乳酸化修饰的形式参与肿瘤进展过程”“是否会在肿瘤化疗耐药过程中发挥重要作用，其具体机制是什么”“能否通过干预乳酸化修饰逆转化疗耐药”。围绕以上问题，团队联合蛋白组、代谢组和乳酸化修饰组等多组学技术开展一系列的实验论证。

“探索过程中最大的困难，是我们踩在无人之境。”陈恒星博士告诉记者，由于本次研究的前瞻性，许多实验都是第一次做，没有参考范例，因此每天醒来都是迎接新的挑战。他回忆称，为了进一步揭示乳酸作用的分子机制，团队通过反复摸索找到了化学交联质谱等实验方法。

丨连续突破，更早造福患者

历时四年，研究取得了一系列重大突破性成果：

其一是揭秘了Warburg效应促进肿瘤生长、抵御外来损伤的作用。研究发现，肿瘤细胞通过糖酵解作用将葡萄糖转化为乳酸。这种乳酸修饰“乳酸化”的过程，会增强肿瘤细胞DNA的损伤修复能力。因此，每当肿瘤细胞受到放化疗损伤，它们都可以快速修复受损的DNA，从而降低放化疗的效果，导致耐药发生。

其二是发现了可应对Warburg效应的靶向药物。团队首次发现了一种能够阻断DNA损伤修复的靶向药物，即司替戊醇。这种药物能够抑制乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏肿瘤细胞的DNA修复机制，使它们重新对放化疗敏感。这一发现为临床治疗带来了新的希望，有望转化为有效的抗癌疗法。

（论文中的耐药研究实验数据）

“100多年来，科学家们一直在讨论Warburg效应之谜，但从未明确。我们这项研究揭开了谜底，即肿瘤细胞通过产生乳酸，使蛋白质进行乳酸化修饰，从而迅速修复肿瘤细胞DNA断裂的双链，促进自身修复和存活。”张常华教授说，“百年谜题终于找到了它的答案。”

另一个好消息是，研究发现的靶向药物司替戊醇在临床上的安全性已经明确。以往它是治疗儿童癫痫的常见药，这次属于“老药新用”。研究人员可以直接从剂量、适应证和有效性进行临床试验。

此外，由于研究还揭示了代谢与DNA修复之间的串联是细胞存活的一种普遍机制，因此这项研究虽然是针对胃癌进行，但分子机制适用于所有癌症。团队成员蔡楠博士认为，这项研究从临床中发现问题，并串联起“临床问题-基础研究-靶向药物-老药新用”的完整研究链条，将更易于进入临床转化阶段，使患者更早受益。

丨成果转化，进入临床研究

在团队发现乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，其实已经可以发表一篇相当有分量的学术论文了，但出于医生始终对患者念念不忘的研究初衷，团队在集体谈论后一致决定，继续埋头攻关，直到找出一种可以转化的有效药物，应用于临床。

截至记者发稿前，该团队已正式启动临床研究，并开始招募对常规治疗无效的危重腹膜转移癌患者进行前瞻性临床试验。这项成果的转化临床应用，有望造福更多癌症患者。

文/广州日报新花城记者：阮元元 通讯员：刘冉冉

图/广州日报新花城记者：阮元元 通讯员：刘冉冉

广州日报新花城编辑：王其琪