晚期胃癌是目前疗效最差的肿瘤之一，一旦确诊，绝大部分患者的生存时间以月计算，中位生存期在1年左右。如何为患者“续命”？

6月11日，中山大学肿瘤防治中心召开新闻发布会称，该院徐瑞华、王峰、邱妙珍等组成的团队近日在全球医学顶级期刊连续发表两项重磅科研成果，通过将不同的免疫或靶向药物与化疗方案做“加法”，分别为晚期胃癌患者的一线治疗以及一线失败后的二线治疗，提供了新选择。值得一提的是，两项研究都使用了我国原研的创新药物。

徐瑞华表示，在消化道肿瘤领域，随着近年来免疫治疗、抗HER2治疗、Claudin18.2治疗等新兴药物相继出现，晚期胃癌一线治疗从传统化疗跨入免疫靶向治疗的时代，二线治疗药物的研究进展则相对缓慢，临床选择有限。

“晚期胃癌的总体疗效不佳，无论是一线治疗还是二线治疗，能找到为患者‘续命’的新治疗方案都具有重要意义。”他表示，中肿团队仍在探索找到更好的治疗方案，希望为患者继续延长生存期和改善生活质量。

研究团队合影

一线治疗新方案：替雷利珠单抗联合化疗刷新晚期胃癌患者生存记录

由全球141家医学机构参与的随机双盲、Ⅲ期临床研究——RATIONALE-305研究发表在《英国医学杂志》（The BMJ）上。该研究证实，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗，可以将PD-L1阳性的晚期胃癌患者的总生存期延长4.6个月，死亡风险降低了26%。

作为一项全球性、多中心的III期研究，RATIONALE-305的受试者中接近50%来自中国以外的东亚或欧美国家。该研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间心开展，共纳入997例既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者。受试者按照1:1的比例随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗治疗，并根据区域、PD-L1表达水平、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案进行分层。

据徐瑞华团队成员、中山大学肿瘤防治中心内科主任医师邱妙珍介绍，考虑到国内外医生临床用药习惯的不同，该研究使用的化疗方案分为奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶两组。

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师邱妙珍

针对目前晚期胃癌治疗的痛点问题，研究还进行了两项优化。

首先，以往大部分研究使用口服的卡陪他滨作为维持治疗方案，但部分患者在服用卡陪他滨期间可能出现纳差、恶心呕吐、手足综合征等反应，甚至因此影响营养状态，因此RATIONAL-305在研究组和对照组的维持治疗方案中，允许临床医生根据患者的耐受情况来决定是否口服卡陪他滨，进而提高患者对治疗的耐受性和依从性。

其次，腹膜转移是胃癌最常见的部位，且预后差，腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益是存在争议的问题，因此研究团队将腹膜转移作为分层因素，这也是在晚期胃癌免疫联合化疗的一线治疗中首次将腹膜转移作为分层因素的III期临床研究。

邱妙珍表示，研究发现PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存纪录，中位总生存期（中位OS）为 17.2个月vs. 12.6个月。在所有随机的受试者中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善，中位OS 15.0个月vs 12.9个月。亚组分析发现不管有无腹膜转移，替雷利珠单抗联合化疗的总生存期均优于单纯化疗。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。

二线治疗新选择：呋喹替尼联合紫杉醇让中位总生存期延长至9.6个月

在我国35家医疗机构进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验——FRUTIGA研究发表在《自然医学》（Nature Medicine）上。该研究采用口服VEGFR抑制剂类药物呋喹替尼联合紫杉醇用于经一线标准化疗失败的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。和紫杉醇单药组相比，采用新的联合治疗方案让患者的疾病无进展生存期延长2.9个月，中位总生存期延长至9.6个月，疾病进展或死亡风险降低43%。 FRUTIGA研究证实了VEGFR抑制剂类药物在晚期胃癌治疗中的临床价值。  

徐瑞华教授团队牵头开展了基于中国患者的随机、双盲、多中心III期FRUTIGA研究，旨在探索呋喹替尼联合紫杉醇作为胃癌二线治疗的疗效和安全性。

据团队成员中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任王峰教授介绍，FRUTIGA研究共入组703例一线标准化疗进展后的胃癌或胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者。受试者以1:1的比例，随机分配呋喹替尼+紫杉醇治疗或安慰剂+紫杉醇治疗。随机分组的分层因素包括肿瘤部位、腹膜转移状态等。

研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位无进展生存期（mPFS）较紫杉醇单药组显著延长，两组中位PFS分别为5.6个月vs. 2.7 个月。就中位OS而言，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位OS（mOS）为9.6个月，单药紫杉醇组的mOS为8.4个月。

新方案中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（60.0%）、白细胞减少（42.9%）、贫血（11.7%）等。此次更新数据中还探索了基于呋喹替尼作用机制和病理分析的亚组分析，在伴有淋巴转移的非弥散型胃癌的亚组中呋喹替尼联合治疗组显示了无进展生存期（6.1 vs 2.7个月），总生存期（9.6 vs 2.9个月），客观缓解率（47.4% vs 23.6%），疾病控制率（80% vs52.9%）等疗效的更优获益。

王峰介绍，FRUTIGA研究的成果得到国际医学界的认可，两次亮相ASCO国际会议，并同步在国际顶级医学期刊Nature Medicine上发表（见上图）。

该研究的数据结果也被收录进2024 CSCO胃癌诊疗指南，会给更多临床医生带来有价值的指导。呋喹替尼作为一款口服制剂，有望能够丰富晚期胃癌患者的治疗选择，给予临床医生面对疾病时更丰富的“弹药”。

文/广州日报新花城记者：任珊珊 通讯员 文朝阳、陈鋆、赵现廷
图/广州日报新花城记者：任珊珊 通讯员 文朝阳、陈鋆、赵现廷
广州日报新花城编辑：吴婉虹