骨骼肌约占人体总干重的40%。微笑、握拳，甚至呼吸，人体基本的生理活动，都离不开它。在自然衰老过程中，骨骼肌的许多功能都不可避免地发生衰退。然而，有趣的是，中山大学近期一项研究显示，骨骼肌也会“自救”，在其衰老阶段可能存在抵抗机制，来应对其功能的衰退。

近日，中山大学中山医学院张宏波教授课题组利用单细胞-单核转录组测序技术，建立起迄今细胞类型最为全面的、跨越成年人类全年龄段的骨骼肌衰老整合图谱。

这项图谱解析了构成骨骼肌的不同细胞类型及多项骨骼肌衰老调节机制，为今后更广泛开展多类型骨骼肌、细胞空间维度的衰老研究以及骨骼肌萎缩等疾病的病理机制研究提供了重要参考。相关成果在《自然·衰老》杂志（Nature Aging）发表。

论文截图

一张细胞“全家福” 揭示骨骼肌衰老调节机制

骨骼肌结构复杂，由大量纵贯肌块、十分细长的肌纤维细胞以及存在于肌纤维间隙中的干细胞、支持细胞等组成，行使着多样且重要的生理功能。构成它的最主要的细胞类型——肌纤维细胞也十分特别，不同于人体的绝大部分细胞，仅有一个控制其行为和特征的“大脑”——细胞核，肌纤维细胞绝无仅有地拥有上百个“大脑”。

构成骨骼肌的细胞各自发挥着何种功能？肌纤维细胞为何需要如此多的细胞核？这些细胞核在功能上是否有分工差异？张宏波介绍，这些是骨骼肌研究领域长期以来未能解决的问题。

在这项研究中，团队通过对年轻、年老人体的肋间骨骼肌样本分别进行单细胞和单核转录组测序，整合绘制出了一份人体骨骼肌细胞类型图谱，使得全面认识人体骨骼肌的结构组成和功能分工成为可能。

当人体衰老后，神经肌肉接头发生衰退，指令不能很好地被传递和接收，这是导致骨骼肌萎缩、肌无力的关键因素之一。研究发现，在肌纤维细胞的众多“大脑”中，有一类与促进突触形成相关的突触调节型肌纤维核。这类细胞核在衰老的骨骼肌中反而会自发性增多。团队推测，作为一种保护性细胞核，它们可能通过重塑神经支配来延缓骨骼肌的功能衰退。

在骨骼肌衰老过程中，人体骨骼肌的白肌纤维往往比红肌纤维更早衰退。然而，张宏波团队研究发现，这两种肌纤维细胞可能都存在“自救”行为。尽管白肌纤维的数量在衰退阶段率先减少，但其结构功能依旧维持良好的红肌纤维，其细胞核开始具备白肌纤维的特征，这意味着红肌纤维对白肌纤维发生了自发补偿修复。不仅如此，衰老的白肌纤维自身也会发生再生现象，两者协同对骨骼肌衰老产生了抵抗机制。

张宏波

从发育到衰老 初步认识骨骼肌的细胞命运

长期以来，围绕骨骼肌生理功能、衰老退化的许多重要问题悬而未决，尤其在于细胞演变的调控机制。囿于技术限制，以往对骨骼肌衰老的研究往往只能侧重于单一或少数细胞类型及信号通路，无法从总体上刻画骨骼肌衰老这一复杂过程。近年来，单细胞技术的发展为针对性地解决上述科学问题、系统性地理解骨骼肌衰老提供了有力支撑。

在这项研究中，针对骨骼肌衰老时间长、细胞结构复杂的研究特点，张宏波教授与英国Sanger研究所在更大的时间跨度和不同的位置分布上进行骨骼肌样本的收集，样本年龄涵盖20岁至75岁，并将单细胞核测序的方法引入课题，从而能够研究骨骼肌纤维每个细胞核的差异性特征。

2023年底，张宏波团队曾发布首个人类肢体发育单细胞时空图谱，解析胎儿四肢的细胞演变路径和空间位置的决定过程。研究四肢发育和骨骼肌衰老的两个课题几乎同时开展。

“我们关注了细胞命运的两极，如果说发育是‘从哪里来’的问题，衰老则是‘到哪里去’的问题。”张宏波说。

肢体骨骼肌从生长发育至衰老可大致划分为三个阶段，即胚胎发育期、出生后至成年发育期、成年稳定至衰老期。张宏波表示，通过两个课题，团队对包括骨骼肌在内的肢体形成过程和骨骼肌衰老过程有了初步的认识，但同时也留下了更多的疑问。在骨骼肌发育-衰老整个链条上，仍留有不少尚待发掘的空白。下一步，团队将针对分子机制和功能性验证展开深入研究。

探究衰老机理 为进一步研究和药物开发提供参考

衰老伴随的骨骼肌萎缩无力是导致老年人活动受限、跌摔后骨折瘫痪的主要原因之一。数据显示，截至2023年底，全国60岁及以上人口超2.9亿，占总人口的21.1%。针对骨骼肌衰老的研究对老龄健康具有重要意义。

骨骼肌衰老引发的功能衰退对身体健康造成的危害会随年龄增大而愈发严重，轻者因肌萎缩引发肌少症，重者因骨骼肌功能严重不全而丧失基本运动功能。

张宏波教授介绍，研究对骨骼肌的全部细胞、细胞核类别及其衰老特征做了详细刻画，从而利于领域内同行对它们的进一步深入研究和药物开发。研究中新发现了多项肌纤维的自主修复机制，通过深入研究其分子机理，寻找能够进行干预的靶点，将对开发延缓骨骼肌衰退的临床措施提供重要参考。

以神经肌肉接头衰退为例，它不仅是引发自然衰老过程中肌萎缩的重要因素，也是诸多神经肌肉疾病如重症肌无力、肌营养不良、肌萎缩性脊髓侧索硬化症的常见表征。研究中新发现的突触调节型细胞核可能是针对此类疾病病理机制研究的重要靶点。

Nature Aging期刊针对该研究发表了简讯文章，并引用美国国立卫生研究院Vittorio Sartorelli教授的点评高度评价了这项研究：“全面绘制了人类成年至衰老过程的骨骼肌所有细胞的演变蓝图，为今后深入研究人类骨骼肌生理机能和衰老机制提供重要基础”。

研究团队以网站形式提供了这份骨骼肌衰老整合图谱和一份小鼠骨骼肌衰老图谱，用以研究物种保守性衰老机制。另外，根据之前肢体发育的工作，也提供了一份胚胎肢体发育的时-空细胞图谱，用以联合探讨骨骼肌发育生长、衰老机制。

“我们期待这些图谱能够为对骨骼肌发育、衰老、生理、病理感兴趣的基础或临床研究者提供翔实的数据参考，也期待今后能有更多的研究借此参与到骨骼肌领域，一起推动领域研究认知。”张宏波说。

文／广州日报新花城记者：林霞虹 通讯员：朱嘉豪 李建平

图由通讯员提供

广州日报新花城编辑：李津