世界上，有这样一群患者：与他们同病相怜的人，在这个世界上可能以万、以千甚至以百计；他们中的许多人，可能终生都不知道自己所患是何病，能不能治好……他们就是罕见病患者。
今天是第16个国际罕见病日。据医学界相关统计，目前全世界罕见病约7000多种，约80%的已知罕见病由遗传缺陷引起，约50%的患者在出生时或儿童期发病。
这些枯燥的数据，高度浓缩着一个个鲜活生命的艰辛。罕见病患者面临三大“难”：诊断难、治疗难、用药难。正因为病情罕见和这些难点，患者才更需要被社会各界“看见”，需要获得权威靠谱的诊疗，有效而价格“亲民”的药物，让他们获得安慰帮助，甚至扭转命运的机会。
在罕见病患者中，还有一类人更加特别：
在他们儿童或青少年时期，与同龄人没有多少区别。而当他们步入人生最灿烂的年龄，打算与所爱的人组织小家庭、计划爱的结晶时，才意外地发现，自己竟然是罕见的性发育和生育障碍相关疾病患者。
“很多患者因为备孕不顺利，才发现了自己的‘隐藏’病情，想生孩子而求之不得,对他们来说是一种痛苦。”首届“实力中青年医生”、中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心李予主任医师说，无论选择生还是不生，拥有生育的选择权，对生殖内分泌罕见病的患者来说，意味着能和普通人一样完完全全掌握自己人生的走向。
随着生殖医学的不断进步，如今，医生们找到了更多的办法帮助他们掌握生育选择权，实现自己的心愿。
“实力中青年医生”、中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心李予主任医师
罕见病中的“常见病”容易误诊 需要长期管理
25岁的小雯（化名）和丈夫因备孕三年无法生育来求助时，医生们一开始有点犯难：
多毛、月经稀发、痤疮……小雯的这些表现，乍看上去跟引发不孕症的多囊卵巢综合征的症状很相似，但经验丰富的李予还是找出了隐藏在这些表象之后的“真相”。
“我们发现，她得的是一种十分罕见的常染色体隐性遗传性疾病，叫先天性肾上腺皮质增生症。”李予介绍，导致小雯不孕的先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组包括多种类型合成类固醇激素的酶缺乏导致的疾病，其中九成属于21-羟化酶缺乏（21-OHD）。
2018年国家卫生健康委员会发布《第一批罕见病》目录，21-OHD被收录其中。2019年国家卫生健康委员会制定《罕见病诊疗指南（2019年版）》，第一章节就是21-OHD。在新生儿筛查中，21-OHD的发病率为1/20000～1/10000，可以说，21-OHD是罕见病中的“常见病”。
21-OHD因酶缺乏活性的不同表现又有程度轻重之分，经典失盐型的21-OHD患儿，一出生就因肾上腺皮质功能不全而导致呕吐、嗜睡、代谢失常，危及生命，及时诊断后需要终生治疗。
经典男性化型的21-OHD女孩，出生时或出生后外生殖器表现为男性化，容易被错认性别。而经过药物治疗和手术矫形，她们虽然身高可能会低于同龄人，但是基本可以恢复正常，并像普通女性一样生活。
而小雯的情况属于非经典型或迟发型。回溯她的童年和青春期，比同龄人更早出现的痤疮和骨龄提前，多毛、月经稀发……这些迹象都是迟发型21-OHD的表现，但对于缺乏经验的医生来说，并不容易准确识别。
“非经典型21-OHD患者因症状轻而易被漏诊，或因症状无特异性而易被误诊，部分育龄期女性仅仅因为不孕症才得以诊断。”李予说，由于长期高雄激素、高孕激素等多种激素紊乱，患者生殖功能受到不同程度损害，当她们想当妈妈时，可能要承受更多的挫折。
“21-OHD是一种慢性病，治疗目标随生命周期的不同阶段发生转变，需要新生儿科、儿科、小儿外科、内分泌科、妇产科和生殖医学中心的多学科协作，需要长期管理。”李予呼吁，患儿家长应该多了解相关的医学资讯，帮助孩子保住完整的人生选择权。
对于非经典型的21-OHD成年女性，中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学团队在著名生殖内分泌专家杨冬梓教授的率领下，经过多年探索，也帮助一些患者成功受孕，达到国际先进水平。
在《中华妇产科杂志》上分享非典型21-OHD育龄期女性的生育力研究。
卵巢“躺平”了？容易误诊为这两种病！
女性的生育储备总量，自出生就已确定。
始基卵泡是女性的基本生殖单位，出生时约有200万个，储存在卵巢里。
当女性进入生育期，在垂体分泌的促性腺激素刺激下，每个月卵巢都有一批“卵宝宝”被唤醒，进入生长发育轨道，在绝大多数生理情况下，最终只有一个 “卵宝宝”脱颖而出，医学上称为“优势卵泡”。优势卵泡在完全成熟后，排出卵子，其余“卵宝宝”则发育到一定程度自行退化闭锁。
然而，卵巢抵抗综合征（ROS），又被称为卵巢不敏感综合征，也是一种罕见的不孕症。
李予介绍，ROS患者的卵巢内有众多始基卵泡，但对高水平的促性腺激素处于抵抗状态，缺乏反应，几乎没有卵泡能达到成熟期。换而言之，卵巢“躺平”了，不想干活了。
ROS的女性常常表现出闭经、不孕，即使采用大剂量的外源性促性腺激素刺激（俗称促排卵）。正因为卵巢对垂体激素“不理不睬”，促性腺激素大量分泌，因此，ROS容易被误诊为同样是高促性腺激素的早发性卵巢功能不全和卵巢早衰。ROS患者常常经历漫长且艰难的诊治历程，反复检测激素，多次促排卵治疗，带来沉重的经济负担和巨大的心理压力。
20世纪时，ROS的诊断需要采用腹腔镜手术行卵巢活检来证实卵巢内存在正常数量的始基卵泡。如今，随着超声诊断仪器分辨率的不断提高和抗苗勒氏管激素（AMH）检测的临床应用，采用B超下窦卵泡计数和血清AMH检测来评估患者的卵巢储备功能，从而将ROS与早发性卵巢功能不全和卵巢早衰这两种疾病区别开来，有效地避免了误诊误治。
唤醒沉睡的“卵宝宝” 逸仙生育团队勇于挑战
罕见病的特点就是诊断很难，治疗更难。
“排卵障碍是ROS女性生育障碍的主要病因。” 李予介绍，如何唤醒沉睡不醒的“卵宝宝”，学者们绞尽脑汁，努力探索。虽然近年ROS病因研究在不断突破，人类辅助生殖技术也在不断发展，但ROS的助孕治疗仍然非常棘手。文献报道成功助孕的治疗方案有：雌孕激素替代治疗、应用垂体降调节的促排卵方案行体外受精-胚胎移植助孕、未成熟卵母细胞体外培养成熟。若上述治疗尝试失败，则只能选择赠卵助孕。
未成熟卵母细胞体外培养成熟（IVM）是目前报道ROS助孕成功病例数最多的一种技术。IVM是收集来自中小卵泡的卵母细胞，在体外完成成熟，再实行体外受精。自1991年首例报道IVM活产婴儿以来，全球IVM技术出生的婴儿超过3000例。2013年法国学者首次将IVM技术用于ROS助孕治疗，患者获卵15个，形成7枚胚胎，最终，这位患者获得单胎足月分娩。
作为国家卫生健康委组建的第一批罕见病诊疗协作网医院之一，中山大学孙逸仙纪念医院的妇科生殖内分泌专科是国家临床重点学科，建立了规范系统的女性生殖内分泌疾病的诊治体系。逸仙生殖医学团队勇于挑战，于2016年报道世界第2例ROS患者行IVM助孕，获卵5个，足月单胎分娩（见下图）。后来，国内外陆续有研究证实IVM是ROS患者可供选择的一种有效助孕手段。
文/广州日报·新花城记者任珊珊 通讯员林伟吟