晚期患者如有多个靶向药可选，哪个是最优？

无驱动基因的患者，化疗方案该如何确定？

已经没有标准治疗可做了，患者该怎么办？……

肺癌高居恶性肿瘤死亡率第一位，因此晚期肺癌治疗只要有一点进展都会广受关注。北京时间1月19日凌晨，广东省人民医院杨衿记教授课题组肺癌类器官转化研究发表在《细胞》（Cell）子刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine），持续3年的研究实现重大突破，创新性实现以晚期患者恶性浆膜腔积液培养出“试药替身”，成功率达81.5%，有望让三大情况受惠。

成果在线发表截图

据悉，这是国际肺癌类器官领域预测靶向和化疗疗效的最大样本量真实世界研究。

直面瓶颈

现行治疗耐药机制未明

如今的肺癌治疗已经实现靶向精准治疗，但耐药机制未明正成为治疗一大瓶颈。

广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任杨衿记教授指出，人们熟悉的EGFR基因突变肺癌，占非小细胞肺癌30%-50%，靶向药物治疗是主要治疗手段，但约一半的患者靶向治疗耐药后机制不明；约占肺癌患者5%的ALK基因融合，被称为“钻石突变”，靶向疗效好但77%的患者一代药靶向治疗后也是耐药机制不明。

“靶向药物耐药机制不明，已经成为目前靶向与精准治疗的瓶颈”，杨衿记教授说，他与团队选择直面瓶颈，既然基因检测无能为力了，自2018年以来转化应用渐兴的类器官技术能否有所作为？

从2019年11月开始，团队开启这一体外肺癌类器官转化研究，随后3年，他们克服疫情的影响，大规模收集晚期肺癌患者的恶性浆膜腔积液，包括胸腔积液、心包积液和腹腔积液等，或者肿瘤组织，致力构建被称为“试药替身”的体外类器官。

重大突破

积液培养晚期肺癌患者“试药替身”成功率超八成

截止成果发表，杨衿记教授团队的“使用来源于患者的类器官预测局晚或转移性肺癌的肿瘤疗效：一项真实世界研究”，共收集了107例局部晚期或转移性肺癌患者的214例样本进行类器官建模，成功地培养了162例类器官，总成功率为75.7%（162/214），积液来源的类器官成功率达81.5%(132/162)，显著高于肿瘤组织来源的57.7%（30/52）。

研究的图解摘要

杨衿记教授解释，晚期肺癌的浆膜腔积液中含有大量肿瘤细胞，且与原发灶肿瘤具有高度一致性；晚期患者大多缺乏手术机会，无法取得大量肿瘤细胞，且穿刺获得的细胞数量、活性、纯度均有限。“积液来源建模成功率高，也证实了对于晚期肺癌患者而言，浆膜腔恶性积液是类器官药敏检测的更佳样本选择。”

研究通过每例样本进行模型培养、病理检测、基因检测、药敏试验，验证了类器官样本病理学与人体的一致率为77.6%，基因组学（体细胞突变）的敏感性达到70.1%，特异性为97.7%。

这一结果的重要意义在于，证实体外类器官已经实现3D建模，也就是有着和来源组织高度一致的形态结构和遗传特征，可以充分反映其同源组织的病理表型、遗传背景和基因表达谱，可实现部分器官功能，比如做“替身”，替代人体进行“试药”。

应用展望

肺癌类器官可替患者“试药”

据了解，这一研究是迄今为止国际上肺癌类器官领域预测靶向和化疗疗效的最大样本量真实世界研究。

研究的重要意义在发表前已经引起医学科研界的广泛关注：研究获得广东省高水平医院建设项目、国家和省自然科学基金的资助；部分结果的摘要于2021年被欧洲肿瘤内科学会(ESMO)收录为壁报，并在权威期刊《Annals of Oncology》增刊上发表。

研究证实，在确保体外模型可靠的前提下，用类器官模型这一“替身”，替代人体“试药”，基于类器官模型的靶向和化疗药物的敏感性试验来预测临床肿瘤疗效，总体的准确率高达83.3%。

事实上，除了单靶向治疗，这一研究长文还报告了两例晚期肺腺癌双靶向治疗的典型案例：一例EGFR突变合并原发MET扩增，另外一例EGFR突变合并获得性RET融合。相比于单一靶向药物，两例患者的药敏结果都显示，联合靶向治疗（奥希替尼+赛沃替尼/卡博替尼）的肿瘤控制率更高，蛋白组学分析也同样证实了这一结果，并且在临床治疗中得到证实，两例患者双靶联合治疗均达到了部分缓解的疗效。

研究课题组成员

那么，肺癌类器官何时能正式替代患者“试药”？

团队成员、省医肺内一科副主任陈华军指出，目前基因检测仍然是精准医学与个性化治疗肺癌的主流检测，而类器官奖可作为一个有效补充。不过本研究属于单中心回顾性研究，仍需要多中心前瞻性临床试验进行验证。

将来进入临床，肺癌类器官可在哪些治疗情况帮助患者？

杨衿记教授认为，第一类情况，如果患者有多种靶向药物可选用，那类器官药敏可帮助选择对他个而言最优疗效的；第二类情况，晚期患者可面临多线治疗失效，再无标准治疗方案可做，除了参加临床试验外，类器官药敏可成为非标准治疗方案的选择参考；第三类情况，当无靶点、出现伴随靶点需要联合用药、靶向药耐药等情况，类器官药敏检测可提供帮助。

此外，研究也发现，肺癌类器官药敏技术对免疫治疗、抗血管生成药物的筛选还不适用。广东省类器官工程技术研究中心研发总监陈泽新博士指出，因为免疫细胞、血管内皮细胞、肿瘤组织等的血供、微环境等模拟能力的局限性，需要更复杂的体系支撑，未来需要继续完善培养技术并解决临床应用壁垒。

延伸话题：类器官的功能模拟进展

类器官被称为最接近人体器官的体外模型，除了肺癌类器官之外，哪些类器官的功能模拟有新的进展？

广东省类器官工程技术研究中心研发总监陈泽新博士介绍，除了肺癌等肿瘤类器官之外，还有正常器官的模拟仿真，比如肝脏类器官，可形成胆汁酸，形成胆汁分泌，可形成代谢功能、解毒功能等。脑的类器官，可形成脑电波。

类器官会不会最终成为自体器官移植的供体，这是陈泽新与同业们经常被问到的问题，也是类器官技术发展的大目标。目前进行了动物试验显示，采集子宫内膜，在内外培养成内器官类器官，移植回子宫内膜受损处，发现可加速愈合，恢复功能，实验动物老鼠在移植内器官后居然还怀孕了，相当令人振奋。

文、图/广州日报·新花城记者：何雪华

广州日报·新花城编辑：李津