通过一条粉粉的、萌萌的蝾螈，中国科学家在国际上首次获得单细胞水平上的脑发育与再生的空间转录组数据，揭秘了启动蝾螈大脑再生的重要“开关”！

近日，广东省人民医院作为共同通讯作者单位，与华大、武汉大学等国内外单位合作，在国际顶级期刊《科学》（《Science》）发表了题为“利用时空转录组技术解析蝾螈大脑再生的关键干细胞亚型”的原创论文，该院医学研究中心费继锋教授团队找到了在蝾螈大脑损伤后参与再生修复的关键的“种子”细胞，并且绘制了大脑再生过程的“蓝图”。

“有望通过进一步深入研究，破解再生修复人类大脑的奥秘，为治疗大脑退行性疾病（帕金森病、阿尔兹海默症）以及其他脑损伤提供有效的临床方案”，费继锋教授在接受本报记者采访时说。

重磅：找到脑再生“种子”细胞

《科学》（《Science》）是全世界最权威的学术期刊之一，费继锋团队9月2日在其发表了题为“利用时空转录组技术解析蝾螈大脑再生的关键干细胞亚型”（“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”）的论文，该论文发表的是原创性科研成果——首次在时空转录组水平上描述了端脑再生过程，详细解析了墨西哥钝口螈端脑再生的细胞和分子机制。

“我们利用蝾螈可近乎完美修复受损大脑的特点，找到了启动大脑再生修复的’种子’细胞，甚至绘制了它大脑再生过程的‘蓝图’。”费继锋介绍道。通俗地说，团队在蝾螈上建立脑损伤模型，去除一部分端脑组织，形成一个损伤区域，2个月左右这一脑损伤不见了，团队深入研究了蝾螈往这个区域里“填了什么”。

费继锋指出，研究成果得益于遗传学技术的最新进步，多组学技术如时空组、单细胞组技术应用，是此次发现关键干细胞亚型的关键。

研究首先鉴定出在蝾螈大脑损伤后，参与再生的关键的“种子”细胞——一类不同于大脑成体神经干细胞，但与发育早期干细胞状态非常相似的亚群；之后，进一步通过比较脑再生以及发育过程中的干细胞分化路径以及相应的分子调控网络，发现再生过程实际上是脑发育的重现。

简单来说，就是蝾螈在大脑再生的过程中，能够实现脑神经干细胞的“返老还童”，即创口附近的成熟神经元在再生过程中具有重编程为相对不成熟的新生神经元状态的能力，进一步通过与胚胎时期大脑发育相似的细胞及分子机制，修复再生损伤的大脑。

重要：给人脑的再生与修复带来新希望

费继锋团队研究成果的发表，在医学界、科学界引起了强烈关注，广东省人民医院上下欢欣鼓舞，是因为这是医院首次以通讯作者单位在《科学》杂志上发表重大原创性科研论著，而且研究是得到国家重点研发计划国际合作重点专项、国家自然科学基金、广东省人民医院高水平医院建设-登峰计划专项等的资助的。

而更多人的聚焦点是“脑再生研究”。人们还关注到，与费继锋团队论文同时发表的还有其他来自欧洲、美国的两篇论文，分别用不同技术解析蝾螈大脑再生关键的“种子”细胞类型，这样的发表方式被称为“背靠背发表”。

“因为脑再生是非常重要的难题，临床一直解决不了，全球科学家不约而同将经典模式动物的经典再生过程与最新技术结合，才取得了新突破。”费继锋说。

猛一看蝾螈与人类长得“很不相像”，但其实基因水平上，蝾螈70%左右基因与人类同源。费继锋介绍，最早在150年前人们就报道了蝾螈的肢体再生现象，如今通过解析蝾螈（具体为墨西哥钝口螈）全基因组，健全遗传学技术应用，在脑创口找到了介导脑再生的“种子”细胞，发现其脑再生修复的细胞及分子机制，也就相当于找到脑修复“开关”。

那么，这样的“种子”细胞、“开关”“返老还童”在人类大脑中是否存在？涉及大脑“种子”细胞的激活以及关键因子的导入，能否打开包括人类在内的哺乳动物的大脑再生的“开关”？费继锋解释，在研究成果上的进一步探索，为人脑在受损后原位再生与修复带来了新希望，“我们目前开展的蝾螈多组织器官再生机制的研究工作，也有望在借鉴到改善人类其他组织器官再生策略的制定，当前主要集中研究方向是以大脑和脊髓为主的中枢神经系统”。

此外，蝾螈是四足脊椎动物，除了脑可再生外，还可肢体再生，而且肢体与人类很像——有皮肤、骨头、肌肉、神经、血管……因此，研究后期可探索辐射到更多人类疾病上，即除了衰老引起的器官衰竭外，还有肢体、心肝脾肺肾等脏器的物理损伤后再生。

故事：“蝾螈爸爸”与他的宝贝们

“我跟墨西哥钝口螈有20多年‘缘分’了，起初是我媳妇开始叫我‘蝾螈爸爸’，就叫开来了……”费继锋说，其实他本科是学农业的，研究生转动物，2004年开始赴德国读博士，师从德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所所长Wieland Huttner教授，利用哺乳动物模式生物小鼠研究大脑发育的分子细胞学机制。

“最初吸引我的是蝾螈粉粉的、萌萌的，很可爱”，费继锋回忆，读博时经常与国际顶尖组织器官再生领域科学家 Elly Tanaka教授（之后成为其博士后合作导师）课题组开联合课题讨论会，之后却越来越好奇：为何蝾螈具有人类所不具备的强大的组织器官再生能力？这份好奇甚至让他在完成了博士论文之后，决定加入Tanaka教授课题组，研究方向从利用哺乳动物大脑发育转至利用两栖动物探索大脑再生机制，也就是从大脑发育（初建）以及再生（重建）两个角度，去挖掘包括人类在内的哺乳动物为何不能再生修复损伤的大脑。

事实上，在医学领域，小鼠才是最常见的模式生物，而墨西哥钝口螈属于很小众的模式生物，利用其作为研究对象的课题组在全球范围内不超过100家。

让费继锋倍感自豪的是，在留德博士后期间，自己克服了遗传工具及资源匮乏的困难，在蝾螈中首次建立了一系列基于CRISPR/CAS9技术的基因编辑方法，实现了目标基因的遗传操作以及目标细胞类型的遗传示踪。归国后，他在国内建立了世界领先的以墨西哥钝口螈为模型研究组织器官损伤再生的独特实验平台。

近年来，费继锋带领团队与Tanaka教授等多个研究团队合作，解析了墨西哥钝口螈全基因组，是目前人类所测序的最大动物基因组之一。目前，实验室目前主要利用所构建的一系列技术体系，结合蝾螈中枢神经系统的再生优势，集中攻关中枢神经系统再生修复机制研究，将研究成果与临床需求紧密结合，希望能够有助于早日开发出改善人类大脑再生的有效药物。

文/广州日报·新花城记者：何雪华 通讯员：郝黎、张蓝溪、靳婷

图/受访者提供

广州日报·新花城编辑：翁淑贤